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Publisher: Elsevier   (Total: 2556 journals)

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Diabetes & Metabolism    [41 followers]  Follow    
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     ISSN (Print) 1262-3636
     Published by Elsevier Homepage  [2556 journals]   [SJR: 0.871]   [H-I: 56]
  • Colorectal cancer, diabetes and survival: Epidemiological insights
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): M.M.J. Zanders , P.A.J. Vissers , H.R. Haak , L.V. van de Poll-Franse
      Colorectal cancer (CRC) patients with pre-existing diabetes have significantly lower rates of overall survival compared with patients without diabetes. Against this backdrop, the American Diabetes Association and American Cancer Society in 2010 reviewed the scientific literature concerning diabetes and cancer. One of the key issues identified for further investigation was the need for a better understanding of whether diabetes influences cancer prognosis above and beyond the prognosis conferred by each disease state independently. Whether the worsened survival of CRC patients with diabetes could be explained by less favourable patient-, tumour- and treatment-related characteristics has also been evaluated in numerous recent studies. However, as most studies did not account for all the various potential confounders, such as cancer stage, comorbidities and body mass index (BMI) in their analyses, the current evidence for the association between diabetes and survival in CRC patients remains inconclusive. Nevertheless, based on multiple examples in the literature, the present review demonstrates that diabetes affects the presentation of CRC as well as its treatment and outcome, which may then result in lower overall rates of survival in patients with, compared to those without, diabetes.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Treating diabetes with islet transplantation: Lessons from the past decade
           in Lille
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): M.-C. Vantyghem , F. Defrance , D. Quintin , C. Leroy , V. Raverdi , G. Prévost , R. Caiazzo , J. Kerr-Conte , F. Glowacki , M. Hazzan , C. Noel , F. Pattou
      Type 1 diabetes (T1D) is due to the loss of both beta-cell insulin secretion and glucose sensing, leading to glucose variability and a lack of predictability, a daily issue for patients. Guidelines for the treatment of T1D have become stricter as results from the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demonstrated the close relationship between microangiopathy and HbA1c levels. In this regard, glucometers, ambulatory continuous glucose monitoring, and subcutaneous and intraperitoneal pumps have been major developments in the management of glucose imbalance. Besides this technological approach, islet transplantation (IT) has emerged as an acceptable safe procedure with results that continue to improve. Research in the last decade of the 20th century focused on the feasibility of islet isolation and transplantation and, since 2000, the success and reproducibility of the Edmonton protocol have been proven, and the mid-term (5-year) benefit–risk ratio evaluated. Currently, a 5-year 50% rate of insulin independence can be expected, with stabilization of microangiopathy and macroangiopathy, but the possible side-effects of immunosuppressants, limited availability of islets and still limited duration of insulin independence restrict the procedure to cases of brittle diabetes in patients who are not overweight or have no associated insulin resistance. However, various prognostic factors have been identified that may extend islet graft survival and reduce the number of islet injections required; these include graft quality, autoimmunity, immunosuppressant regimen and non-specific inflammatory reactions. Finally, alternative injection sites and unlimited sources of islets are likely to make IT a routine procedure in the future.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Gastrointestinal changes after bariatric surgery
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): I. Quercia , R. Dutia , D.P. Kotler , S. Belsley , B. Laferrère
      Severe obesity is a preeminent health care problem that impacts overall health and survival. The most effective treatment for severe obesity is bariatric surgery, an intervention that not only maintains long-term weight loss but also is associated with improvement or remission of several comorbidies including type 2 diabetes mellitus. Some weight loss surgeries modify the gastrointestinal anatomy and physiology, including the secretions and actions of gut peptides. This review describes how bariatric surgery alters the patterns of gastrointestinal motility, nutrient digestion and absorption, gut peptide release, bile acids and the gut microflora, and how these changes alter energy homeostasis and glucose metabolism.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Adiponectin: A multitasking player in the field of liver diseases
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): T.E. Silva , G. Colombo , L.L. Schiavon
      Adiponectin is the most abundant adipokine synthesized by adipose tissue and has been shown to be a key component in the relationship between adiposity, insulin resistance and inflammation. It circulates in plasma at physiological concentrations that represent 0.05% of all plasma proteins. Adiponectin has trimeric, hexameric and multimeric forms that bind to receptors AdipoR1, AdipoR2 and T-cadherin especially in liver, muscle and endothelial cells. Adiponectin is considered a potent modulator of lipid and glucose metabolism with antidiabetic, antiatherogenic and anti-inflammatory properties, and plays an important role in the pathogenesis of metabolic diseases. The hepatoprotective effects of adiponectin, especially in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), have been widely investigated, and its antisteatotic, anti-inflammatory and antifibrogenic effects have already been described. Adiponectin levels are reduced in individuals with fatty liver disease independently of body mass index, insulin resistance and other adipokines, and are inversely related to the severity of steatosis and necroinflammation, suggesting an important role in the relationship between adipose tissue, the liver and insulin sensitivity. Adiponectin has also been found to be reduced in cases of hepatitis B and C infection, and in cholestatic and autoimmune diseases, but is increased in patients with cirrhosis of different aetiologies. In addition, an important role for the liver in the regulation of adiponectin secretion by adipocytes, mediated by bile acids, has recently been proposed. The present report describes the importance of adiponectin in hepatic diseases as well as some future perspectives of the role of adiponectin as a biomarker and therapeutic target in liver diseases.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Re: Factors predictive of macrosomia in pregnancies with a positive oral
           glucose challenge test: Importance of fasting plasma glucose
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): O. Sanu



      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Editorial Board
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2




      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Do not forget that type 2 diabetes does not only expose to cardiovascular
           complications
    • Abstract: Publication date: Available online 18 April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): S. Halimi



      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Characterization of metabolically healthy but obese individuals: Should we
           add vitamin D to the puzzle'
    • Abstract: Publication date: Available online 16 April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): A.D. Karelis , R. Rabasa-Lhoret



      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Factors associated with screening for glucose abnormalities after
           gestational diabetes mellitus: Baseline cohort of the interventional
           IMPACT study
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): H. Bihan , E. Cosson , C. Khiter , L. Vittaz , F. Faghfouri , D. Leboeuf , L. Carbillon , H. Dauphin , G. Reach , P. Valensi
      Introduction Although it is important to screen women who have had gestational diabetes mellitus (GDM) for abnormal post-partum glucose levels, such testing is rarely performed. The aim of this study was to use data from the first observational phase of the IMPACT study to determine rates of screening within 6 months of delivery in a multiethnic cohort, focusing in particular on the effects of social deprivation and the risk of future diabetes. Patients and methods To investigate the frequency of post-partum screening, charts were analyzed, and all women attending four centres located in a deprived area who had had GDM between January 2009 and December 2010 were contacted by phone. The Evaluation of Precarity and Inequalities in Health Examination Centres (EPICES) deprivation index and Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISK) questionnaire were also evaluated. Results Data were evaluable for 589 of the 719 women contacted (mean age: 33.4±5.2years; mean body mass index: 27.6±5.4kg/m2), and 196 (33.3%) reported having been screened. On multivariate analysis, factors associated with a lack of screening were smoking [odds ratio (OR): 0.42 (0.20–0.90), P <0.05], low consumption of fruit and vegetables [OR: 0.58 (0.39–0.82), P <0.01] and heavier offspring birth weight (P <0.05), although there were no differences in FINDRISK and EPICES scores between screened and unscreened women. Conclusion One-third of women who had had GDM reported having been screened for dysglycaemia at 6 months post-partum. However, it is expected that the interventional phase of the IMPACT study will increase screening rates, especially in women with the risk factors associated with lower screening rates during this observational phase.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Acute caloric restriction improves glomerular filtration rate in patients
           with morbid obesity and type 2 diabetes
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): I. Giordani , I. Malandrucco , S. Donno , F. Picconi , P. Di Giacinto , A. Di Flaviani , L. Chioma , S. Frontoni
      Aim The role of caloric restriction in the improvement of renal function following bariatric surgery is still unclear; with some evidence showing that calorie restriction can reduce proteinuria. However, data on the impact of caloric restriction on renal function are still lacking. Methods Renal function, as measured by glomerular filtration rate (GFR), was evaluated in 14 patients with type 2 diabetes mellitus, morbid obesity and stage 2 chronic kidney disease before and after a 7-day very low-calory diet (VLCD). Results After the VLCD, both GFR and overall glucose disposal (M value) significantly increased from 72.6±3.8mL/min/1.73m−2 BSA to 86.9±6.1mL/min/1.73m−2 BSA (P =0.026) and from 979±107μmol/min1/m2 BSA to 1205±94μmol/min1/m2 BSA (P =0.008), respectively. A significant correlation was observed between the increase in GFR and the rise in M value (r =0.625, P =0.017). Conclusion Our observation of improved renal function following acute caloric restriction before weight loss became relevant suggesting that calory restriction per se is able to affect renal function.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Type 2 diabetes prevalence, health status and quality of care among the
           North African immigrant population living in France
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): S. Fosse-Edorh , A. Fagot-Campagna , B. Detournay , H. Bihan , A. Gautier , M. Dalichampt , C. Druet
      Aim This report is an overview of type 2 diabetes (DT2) in the North African immigrant population living in France. Methods Data were collected in two separate cross-sectional national surveys. DT2 prevalence was estimated using a population-based survey involving 13 959 people aged ≥ 45 years (EDS), while health status and quality of care were evaluated using a sample of 3894 DT2 patients (ENTRED). Results Prevalence of DT2 and obesity was 14.0% [CI 95%: 9.9; 18.0] and 20.5% [15.7; 25.3], respectively, in participants born in North Africa (BNA) and 7.5% [7.0; 8.0] and 15.8% [14.7; 16.8], respectively, in those born in France (BIF). DT2 was associated with region of birth in women after adjusting for age, body mass index and income or occupation, but not after adjusting for education level. In men, DT2 was not associated with region of birth. BNA and BIF patients with diabetes frequently benefited from free medical coverage (88% vs. 84%, respectively), although BNA diabetic patients visited a general practitioner less frequently than BIF (8.5 vs. 9.0 visits/year, respectively). The percentage of BNA vs. BIF diabetes patients tested three times a year for HbA1c was lower (39% vs. 44%), while HbA1c was higher in BNA vs. BIF diabetics (> 8%: 30% vs. 15%). Ophthalmological complications were also more frequent in BNA vs. BIF patients with diabetes (25% vs. 18%, respectively). Conclusion The greater prevalence of DT2 in BNA women and the poorer glycaemic control observed in the BNA population overall both probably contribute to disparity in diabetes mortality compared with BIF diabetics, a fact that has been observed in previous studies.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes in French children and
           adolescents
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): C. Choleau , J. Maitre , A. Filipovic Pierucci , C. Elie , P. Barat , A.-M. Bertrand , M. de Kerdanet , C. Letallec , C. Levy-Marchal , M. Nicolino , N. Tubiana-Rufi , M. Cahané , J.-J. Robert
      Objectives This study aimed to evaluate the frequency of diabetic ketoacidosis (DKA) and its associated factors at the diagnosis of type 1 diabetes (T1D) in French children and adolescents prior to launching a public-health campaign of information to prevent DKA. Patients and methods Over a 1-year period, 1299 youngsters (aged<15 years) were diagnosed with T1D at 146 paediatric centres in all regions of France. Age, gender, duration of symptoms, patient's pathway to diagnosis, clinical and biological signs, and family history of T1D were collected for each newly diagnosed patient. DKA was defined as pH<7.30 or bicarbonate<15mmol/L, and severe DKA as pH<7.10 or bicarbonate<5mmol/L. Results At the time of diagnosis, 26% of the children were aged 0–5 years, 34% were 5–10 years and 40% were 10–15 years. The overall prevalence of DKA was 43.9% (0–5 years: 54.2%; 5–10 years: 43.4%; and 10–15 years: 37.1%) and 14.8% for severe DKA (0–5 years: 16.6%; 5–10 years: 14.4%; and 10–15 years: 13.9%;<2 years: 25.3%). Severe DKA was more frequent when the child was hospitalized at the family's behest (26.6%) than when referred by a general practitioner (7.6%) or paediatrician (5.1%; 30.6%, 53.7% and 9.2%, respectively, by patients’ age group). The frequency of DKA decreased to 20.1% (severe DKA: 4.4%) in families with a history of T1D. Multivariate analysis showed that age, pathway to diagnosis, duration of polyuria/polydipsia (< 1 week) and family history of T1D were associated with the presence of DKA, while pathway to diagnosis and family history of T1D were associated with severe DKA. Conclusion DKA at the time of T1D diagnosis in children and adolescents is frequent and often severe. Patients’ age, pathway to hospitalization and family history of diabetes were the main factors associated with DKA. These data suggest that a public-health campaign to prevent DKA at diagnosis can help reduce the frequency of DKA and also provide baseline data for evaluating the efficacy of such a campaign.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Autonomic function is not associated with the incidence of type 2 diabetes
           in a high-risk population: The Hoorn study
    • Abstract: Publication date: April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Issue 2
      Author(s): S. Hillebrand , R. de Mutsert , M. den Heijer , S. le Cessie , C.D.A. Stehouwer , G. Nijpels , J.M. Dekker
      Aim Impaired autonomic function is a complication of type 2 diabetes mellitus (DM2), but may also be involved in its development. For this reason, this study looked at the association of autonomic function with the incidence of DM2 in a homogeneous Caucasian population. Methods This Hoorn study was a prospective population-based study of individuals aged 50–75 years. For the 631 participants, the standard deviation of all normal-to-normal intervals (SDNN) and eight other parameters of autonomic function were calculated at baseline. Fasting and 2-h glucose were measured during follow-up by oral glucose tolerance test (OGTT). DM2 at baseline and follow-up was ascertained by questionnaire and OGTT. After excluding participants with DM2 at baseline, the association of parameters of autonomic function with incident diabetes was examined using logistic-regression analysis while adjusting for possible confounders. Results After excluding those with known (n =67) or newly diagnosed (n =126) DM2 at baseline and those missing follow-up data (n =140), 298 participants were eligible for the study (182 with normal glucose tolerance, 19 with impaired fasting glucose and 97 with impaired glucose tolerance). During a median follow-up of 9.2 (range 4.5–11.1) years, 94 incident cases of DM2 were observed. After adjusting for confounding variables, the DM2 odds ratio was 1.12 (95% CI: 0.77, 1.64) per SDNN increase. Results for other parameters of autonomic function were similar. Conclusion The present study found no evidence of an association between autonomic function and DM2 incidence in a population at high risk of diabetes. This implies that previously observed associations between autonomic function and glucose metabolism in cross-sectional settings may reflect reverse causation.


      PubDate: 2014-04-20T06:45:12Z
       
  • Update on cognitive decline and dementia in elderly patients with diabetes
    • Abstract: Publication date: Available online 2 April 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): L. Bordier , J. Doucet , J. Boudet , B. Bauduceau
      Aim This article is an update of the relationship between type 2 diabetes (T2D), cognitive dysfunction and dementia in older people. Methods and results The number of older patients consulting for diabetes who also exhibit cognitive difficulties is consistently growing because of the increased longevity of the population as a whole and, according to a number of studies, the increased risk of cognitive impairment and dementia in older diabetic patients. Many studies have demonstrated a link between poor glucose control and deteriorated cognitive function in diabetic patients. A history of severe hypoglycaemic episodes has also been associated with a greater risk of late-in-life cognitive deficits and dementia in patients with T2D. Several processes are thought to promote cognitive decline and dementia in diabetics. Based on both clinical and non-clinical findings, the factors most likely to alter brain function and structure are cerebrovascular complications of diabetes, alterations in glucose and insulin, and recurrent hypoglycaemia. Together with other diabetes complications, cognitive deficits contribute to functional impairment, increased frequency of depression-related symptoms, greater incidence of recurrent hypoglycaemia, poorer adherence to treatment and, finally, poorer prognosis, as evidenced by recent longitudinal studies. Conclusion Clinical guidelines have recently been devised for older diabetic patients, particularly those with cognitive deficits and a reduced capacity to self-manage. In the most vulnerable patients, specific treatment strategies have been proposed for glycaemic control to limit metabolic decompensation and avoid the risk of hypoglycaemia. Educational measures, provided mainly to maintain patient autonomy and avoid hospital admission, have also been adapted according to patients’ cognitive and functional status.


      PubDate: 2014-04-05T01:42:05Z
       
  • Effects of adipose tissue distribution on maximum lipid oxidation rate
           during exercise in normal-weight women
    • Abstract: Publication date: Available online 31 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): L. Isacco , D. Thivel , M. Duclos , J. Aucouturier , N. Boisseau
      Aim Fat mass localization affects lipid metabolism differently at rest and during exercise in overweight and normal-weight subjects. The aim of this study was to investigate the impact of a low vs high ratio of abdominal to lower-body fat mass (index of adipose tissue distribution) on the exercise intensity (Lipoxmax) that elicits the maximum lipid oxidation rate in normal-weight women. Methods Twenty-one normal-weight women (22.0±0.6 years, 22.3±0.1kg.m−2) were separated into two groups of either a low or high abdominal to lower-body fat mass ratio [L-A/LB (n =11) or H-A/LB (n =10), respectively]. Lipoxmax and maximum lipid oxidation rate (MLOR) were determined during a submaximum incremental exercise test. Abdominal and lower-body fat mass were determined from DXA scans. Results The two groups did not differ in aerobic fitness, total fat mass, or total and localized fat-free mass. Lipoxmax and MLOR were significantly lower in H-A/LB vs L-A/LB women (43±3% VO2max vs 54±4% VO2max, and 4.8±0.6mgmin−1 kg FFM−1 vs 8.4±0.9mgmin−1 kg FFM−1, respectively; P <0.001). Total and abdominal fat mass measurements were negatively associated with Lipoxmax (r =–0.57 and r =–0.64, respectively; P <0.01) and MLOR [r =–0.63 (P <0.01) and r =–0.76 (P <0.001), respectively]. Conclusion These findings indicate that, in normal-weight women, a predominantly abdominal fat mass distribution compared with a predominantly peripheral fat mass distribution is associated with a lower capacity to maximize lipid oxidation during exercise, as evidenced by their lower Lipoxmax and MLOR.


      PubDate: 2014-04-05T01:42:05Z
       
  • Prevention of unhealthy weight in children by promoting physical activity
           using a socio-ecological approach: What can we learn from intervention
           studies'
    • Abstract: Publication date: Available online 31 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): N. Kellou , F. Sandalinas , N. Copin , C. Simon
      Aim Our objectives was to identify the characteristics of interventions likely to successfully prevent overweight in youngsters by promoting physical activity (PA), with special focus on dimensions of the socio-ecological model of behaviour and health, and unresolved issues. Methods This was a systematic review of population-based interventions either promoting PA or limiting sedentary behaviour in children with measure of weight status as an endpoint. The efficacy of studies was evaluated according to the levels of PA determinants in the socio-ecological model (individual, interpersonal, institutional environment, community) targeted by the interventions. Results A total of 54 studies met our inclusion criteria, most of them published within the last 5years and targeting children aged 6–12years. Twenty-three interventions targeted individual and/or interpersonal PA determinants only; 26 targeted determinants at three or four levels with at least one environment component at the institutional level; and five were multilevel community-based interventions. Our review indicated that programmes targeting PA determinants at the different levels of the socio-ecological model, including the social and organizational/built environments, had the greatest potential for preventing obesity in youngsters. Targeting various facets of PA, including everyday PA, might represent another key element for program efficacy on weight status. Conclusion Data regarding the efficacy of comprehensive PA interventions that simultaneously address individual attitudes and skills, the social context, and the environment, to prevent overweight in children are encouraging. Further studies are needed to evaluate the maintenance of the effects and whether such strategies apply to young children and older adolescents, and to different cultural contexts.


      PubDate: 2014-04-05T01:42:05Z
       
  • Food insecurity in French patients with diabetes
    • Abstract: Publication date: Available online 26 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): S. Pilot , R. Cohen , G. Reach , E. Cosson , H. Le Clesiau , S. Hercberg , H. Bihan



      PubDate: 2014-03-30T19:29:58Z
       
  • Molecular mechanisms of GLUT4 regulation in adipocytes
    • Abstract: Publication date: Available online 20 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): R. Govers
      Insulin resistance is strongly linked to type 2 diabetes and associated with a reduced uptake of glucose by muscle and adipose tissue. The transporter that is responsible for this uptake and whose function is disturbed in insulin resistance and type 2 diabetes is GLUT4. In the non-stimulated state, GLUT4 is efficiently sequestered intracellularly. This retention prevents GLUT4 from reaching the cell surface and transporting glucose into muscle and fat cells when blood glucose levels are low. After a meal when blood glucose levels rise, insulin is secreted by the pancreas, which, upon binding to its receptor, triggers an intracellular signaling cascade, leading to the translocation of GLUT4 from intracellular compartments to the cell surface, resulting in glucose uptake and normalization of the blood glucose levels. Its regulation is dominated by its localization, efficient intracellular retention and sensitivity to insulin and contraction, which makes GLUT4 an interesting and unique molecule. These aspects of the intracellular regulation of GLUT4 are described in this review.


      PubDate: 2014-03-26T07:28:47Z
       
  • O7 Le GLP-1 contrecarre l’activation de la NADPH oxydase induite par
           l’hyperglycémie dans les cardiomyocytes via un mécanisme
           dépendant de l’AMPK
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): M. Balteau , A. Vansteenbergen , N. Tajeddine , C. Dessy , P. Gailly , J. Vanoverschelde , L. Hue , S. Horman , L. Bertrand , C. Beauloye
      Introduction L’exposition à de hautes concentrations en glucose induit une augmentation de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) au sein du cardiomyocyte, suite à une activation de l’isoforme NOX2 de la NADPH oxydase. L’activation de NOX2 ne dépend pas du métabolisme du glucose mais résulte du transport de glucose via un cotransporteur glucose-sodium (SGLT). Le but de ce travail est d’identifier des voies de signalisation bloquant la glucotoxicité. Matériels et méthodes Des cardiomyocytes de rats ou de souris adultes en culture primaire ont été exposés à une hyperglycémie (HG, 21mM). Nous avons mesurés la colocalisation de protéines (In Situ Proximity Ligation Assay (PLA), la production de ROS (par un marquage H2DCF-DA), l’activation de l’AMPK (activité et phosphorylation). Résultats HG induit une translocation de p47phox à la membrane plasmique (dans la caveolae) induisant l’activation de NOX2. En effet, après une exposition à l’hyperglycémie, la sous-unité p47phox co-localise avec la cavéoline 3. Les activateurs classiques de l’AMPK (Phenformine (Phen) et A769662) contrecarrent l’activation de NOX2 par HG et réduit la production de ROS. De manière plus intéressante, un traitement GLP-1 induit un effet similaire, bloquant l’activation de NOX2 au cours de l’hyperglycémie. Nous montrons que GLP-1 active également l’AMPK et plus particulièrement l’isoforme alpha2. Une surexpression d’une isoforme constitutivement active de l’AMPK empêche la translocation de p47phox à la membrane en réponse au haut glucose. Enfin, l’effet protecteur du GLP-1 n’est plus observé dans des cardiomyocytes de souris où l’isoforme alpha2 de l’AMPK a été délétée (AMPKalpha2 -/-). Conclusion Le GLP-1 induit une activation de l’AMPKalpha2 et bloque la translocation de p47phox à la membrane, réduisant ainsi la glucotoxicité.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O8 Rôle du gène suppresseur de tumeur CDKN2A/p16INK4a dans le
           développement du tissu adipeux périvasculaire
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): R. Paumelle , K. Wouters , S. Hannou , X. Marechal , D. Montaigne , B. Derudas , J. Vanhoutte , E. Vallez , B. Staels
      Introduction Des analyses d’association de gènes montrent que le locus CDKN2A/B qui code notamment la protéine p16INK4a, pourrait être associé au développement des maladies coronariennes, de l’athérosclérose et du diabète de type 2. Ces pathologies sont associées à l’expansion et à l’inflammation de différents dépôts de tissu adipeux (TA), notamment le tissu adipeux périvasculaire (PVAT). p16INK4a est un régulateur du cycle cellulaire cependant sa fonction dans l’adipogenèse reste encore inconnue. Matériels et méthodes Dans cette étude, nous avons étudié le rôle de p16INK4a dans l’adipogenèse in vitro en utilisant des préadipocytes 3T3L1 transfectés par un siRNA-CDKN2A ou des fibroblastes embryonnaires (MEF) isolés des souris p16+/+ et p16−/−, et in vivo, chez l’homme, en étudiant l’expression de p16INK4a dans le PVAT, et chez la souris, en étudiant le développement des dépôts de TA induit par un traitement Rosiglitazone. Le rôle de p16INK4a dans le développement du PVAT à partir de la moelle osseuse a été étudié chez des souris chimères p16−/−LDLRKO et p16+/+LDLRKO soumises à un régime western. Résultats La diminution de l’expression de p16INK4a dans les pré-adipocytes 3T3L1 augmente l’adipogenèse, mesurée par une augmentation de l’expression de PPARgamma, adiponectine, perilipine et CEBPalpha et une accumulation de lipides, sans affecter l’expansion clonale. Des résultats similaires ont été obtenus dans les MEF p16−/−. Chez l’homme, p16INK4a est fortement exprimé dans le PVAT cardiaque comparé aux autres dépôts de TA. Chez la souris, bien que la déficience de p16INK4a n’influence pas le développement des différents dépôts de TA, le traitement des souris p16−/− par la Rosiglitazone augmente spécifiquement le développement du PVAT, associé à une augmentation de l’expression de marqueurs de cellules précurseurs des adipocytes de la moelle. La déficience de p16INK4a dans la moelle osseuse de souris chimères p16−/− LDLRKO augmente le développement du PVAT induit par un régime western. Conclusion L’ensemble de ces données démontre un nouveau rôle de p16INK4a dans l’adipogenèse et le développement du PVAT.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O9 Restauration du processus de néovascularisation
           post-ischémique chez la souris diabétique par l’activation
           spécifique du système kallicréine/kinine
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): D. Desposito , L. Potier , C. Chollet , R. Roussel , F. Alhenc-Gelas , N. Bouby , L. Waeckel
      Introduction La diminution de la revascularisation post-ischémique est une complication majeure chez le diabétique. Nous avons montré, avec d’autres équipes, que le système Kallicréine-Kinine (SKK) pouvait jouer un rôle dans la néovascularisation post-ischémique en condition non diabétique. Objectif : Restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique chez le patient diabétique en activant directement et spécifiquement le récepteur B1 (RB1) ou B2 (RB2) du SKK. Matériels et méthodes Une ischémie des membres inférieurs est induite par ligature de l’artère fémorale droite chez des souris normo ou hyperglycémique depuis 5 semaines. Les animaux sont ensuite traités ou non avec les agonistes RB1 ou RB2 (720nmol/kg. j-1). Après 14 j, le processus de néovascularisation est analysé par angiographie, par mesure du flux sanguin cutané du pied, par histologie et par biochimie. Résultats Après 14 j de traitement, on observe une diminution significative de la densité vasculaire, de la densité capillaire ainsi que du flux sanguin au niveau du pied chez les souris diabétiques en comparaison avec les souris non diabétiques. Le traitement des souris diabétiques avec l’agoniste RB1 ou RB2 permet de restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique avec un retour au niveau normal de la densité vasculaire (+ 45 % pour RB1 ; p<0,01 et + 40 % pour RB2 ; p<0,01), de la densité capillaire (+ 64 % pour RB1 ; p<0,01 et + 66 % pour RB2 ; p<0,01) et du flux cutané du pied (+ 40 % pour RB1 ; p<0,01 et + 30 % pour RB2 ; p<0,01) par rapport aux souris diabétiques non traitées. L’augmentation de la néovascularisation chez les animaux traités est associée à une augmentation du nombre de macrophages infiltrés dans le tissu ischémique ainsi qu’une augmentation du taux de VEGF dans le muscle gastrocnémien. Conclusion La modulation du SKK via les agonistes des RB1 et RB2 permet de restaurer le processus de néovascularisation post-ischémique chez la souris diabétique et représente donc une nouvelle cible thérapeutique.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O4 L’inhibition du translocon protège les cellules bêta de
           la lipotoxicité en prévenant la pertubation de
           l’homéostasie calcique
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): R. Cassel , F. Van Coppenolle , S. Ducreux , M. Chauvin , J. Rieusset , C. Thivolet , A. Madec
      Introduction La perturbation de l’homéostasie calcique en conditions de lipotoxicité entraîne une dysfonction bêta-pancréatique. Une étude récente a montré que l’ouverture du translocon, complexe multiprotéique impliqué dans la traduction, entraine une fuite calcique réticulaire passive. Nous étudions ici le rôle du translocon sur la fonction bêta lors d’un traitement au palmitate. Matériels et méthodes Les [Ca2+]cyt et [Ca2+]RE des îlots humains et des MIN6B1 ont été mesurées avec la sonde Fura-2 AM. La présence fonctionnelle du translocon a été déterminée par la mesure du [Ca2+]RE après ajout d’anisomycine (200μM) et/ou de puromycine (200μM), respectivement inhibiteur et ouvreur du translocon. Les MIN6B1 ont été cultivées en présence de BSA ou de palmitate (200μM) et d’anisomycine (200 nM) durant 24h. La sécrétion d’insuline en réponse au glucose (GSIS) a été déterminée par ELISA ; les marqueurs du stress du RE, la protéine majeure du translocon SEC61a, par qPCR et western-blot. Résultats La puromycine entraîne une fuite réticulaire dans les ilots humains (p=0,05) et les MIN6B1 (p<0,001), l’anisomycine inhibe cet effet (p<0,001). L’anisomycine réduit la vidange calcique réticulaire totale induite par la thapsigargine (p<0,01). Ces résultats démontrent l’implication du translocon dans la fuite calcique réticulaire. Le palmitate réduit le [Ca2+]RE dans les MIN6B1 (p<0,001) et le GSIS (p=0,05). L’anisomycine prévient ces effets. Le palmitate induit une surexpression génique et protéique des marqueurs du stress du RE, GRP78 (p<0,05), CHOP (p<0,001), XBP-1s (p<0,05) et pJNK (p=0,03). L’anisomycine ne prévient pas ces effets. Le palmitate induit aussi une augmentation de l’expression génique et protéique de SEC61a (p<0,05). Conclusion Nous démontrons pour la première fois que le translocon est impliqué dans l’homéostasie calcique des cellules bêta et que son inhibition protège leur fonction en conditions de lipotoxicité. Le translocon apparait ainsi comme une nouvelle piste thérapeutique potentielle dans le diabète de type 2.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O6 Altérations moléculaires des cellules alpha pancréatique
           dans un contexte de glucolipotoxicité
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): Y. Gosmain , M. Heddad-masson , J. Philippe
      Introduction Le diabète de type 2, en plus des altérations fonctionnelles des cellules beta, est caractérisé par une hyperglucagonémie et une absence de contrôle de la sécrétion du glucagon. Notre postulons que ces altérations fonctionnelles sont liées à des défauts moléculaires intrinsèques aux cellules alpha pancréatiques. Notre objectif est d’identifier une « empreinte moléculaire diabétique » de ces cellules permettant ainsi une meilleure compréhension de cette pathologie. Matériels et méthodes Nous avons développé un modèle d’insulinorésistance à partir d’une lignée de souris transgénique (Glucagon-Venus). Ces souris ont été nourries avec un régime contrôle (CTRL) ou riche en gras (HFD) pendant 4 mois. Les cellules alpha ont été purifiées par FACS après préparation d’îlots de langerhans. Résultats Les souris sont caractérisées par une obésité, une insulinorésistance et une hyperglycémie modérée (14,3±0,6mM). En réalisant des expériences de perfusion pancréatique sur des souris CTRL et HFD, ainsi que des tests de sécrétion ex vivo à partir de cellules alpha issues de ces animaux, nous avons démontré que la glucolipotoxicité induite par le régime HFD entrainait une absence de contrôle de la sécrétion du glucagon en réponse au glucose et une hypersécrétion. L’analyse moléculaire de ces cellules alpha a révélé une augmentation spécifique de l’expression des facteurs de transcription cMaf, Foxa1 et Foxa2 dans le groupe HFD sans variation de l’expression du glucagon. Nous avons également pu démontrer que la diminution de l’expression de ces facteurs dans des cultures primaires de cellules alpha (siRNA) diminuait les capacités sécrétoires de ces cellules. Conclusion Cette étude suggère que la glucolipotoxicité induit des altérations moléculaires de la cellule alpha indépendamment de l’insuline. Nous suggérons que les anomalies fonctionnelles de la cellule alpha dans un contexte de diabète pourraient être liées au moins en partie à une augmentation de l’expression des facteurs de transcription cMaf, Foxa1 et Foxa2.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O3 Un nouveau régulateur de la masse de cellule bêta : la kinase
           Dyrk1A
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): L. Rachdi , R. Scharfmann , M. Polak , D. Kariyawasam , J. Delabar , M. Arbones , N. Janel , F. Guez , V. Aïello
      Introduction Les facteurs de croissance et les nutriments sont des régulateurs majeurs de la masse et de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Les voies de signalisation par lesquelles ces facteurs de croissance et nutriments agissent ne sont pas complètement élucidées. DYRK1A (également nommée MNB/ minibrain) est un membre d’un groupe de kinases fortement conservées à travers l’évolution. Des données récentes associent DYRK1A à la croissance et au fonctionnement du cerveau, ainsi qu’à la neurodégénérescence et au syndrome de Down. Nos travaux décrits ci-dessous démontrent que DYRK1A est un candidat d’intérêt pour contrôler la croissance de la masse des cellules bêta. Matériels et méthodes Pour étudier le rôle de Dyrk1A sur la croissance des cellules bêta, nous avons utilisé des souris déficientes ou surexprimant Dyrk1A. Résultats Nous apportons la preuve que des changements dans l’expression génique de Dyrk1A chez la souris modulent les taux sanguins d’insuline. Des expériences sur des souris haplo-insuffisantes pour DYRK1A montrent une sévère intolérance au glucose associée à une réduction de la masse des cellules bêta, due à une diminution de leur prolifération. En miroir, les souris surexprimant Dyrk1A présentent une hypoglycémie associée à une hyperinsulinémie due à une expansion de la masse des cellules bêta. Cette surexpression de Dyrk1A a pour résultat une augmentation de la prolifération et de la taille de la cellule bêta. Enfin, la surexpression de Dyrk1A protège les souris d’une induction du diabète suite à un régime gras. Conclusion En conclusion, nos données suggèrent que Dyrk1A est une kinase majeure pour le contrôle de la prolifération des cellules bêta de souris. Des modulateurs chimiques de cette kinase pourraient permettre d’augmenter la masse de cellules bêta.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • Measurement of muscle insulin sensitivity in obese men
    • Abstract: Publication date: Available online 19 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): M. Wilson , R. Ross
      Aims In 2007, a novel estimate of skeletal muscle insulin sensitivity was derived from the oral glucose tolerance test (OGTT). The aim of this investigation is to assess whether and to what extent the proposed index of skeletal muscle insulin sensitivity derived from the OGTT was associated with muscle insulin sensitivity measured using the hyperinsulinemic-euglycaemic clamp technique. Methods Forty-six middle-aged, abdominally obese men (age 44±8years, waist circumference 107.4±6.2) were studied. Each participant participated in a 2-hour, 75-g OGTT and a 3-hour hyperinsulinemic-euglycaemic clamp protocol. Results The OGTT-derived index of muscle insulin sensitivity correlated with muscle insulin sensitivity measured with the insulin clamp (r =0.55, P <0.01), however, the standard error of estimate (SEE) when predicting muscle insulin sensitivity by the OGTT-derived index was 5.3 (50%). Conclusion Our findings suggest that despite a statistically significant association between the two methods, the OGTT approach lacks precision and is not a useful method for estimating skeletal muscle insulin sensitivity in abdominally obese men.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O1 Développement du pancréas embryonnaires humains : rôle
           de l’epidermal growth factor
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): E. Nobecourt-Dupuy , P. Bonfanti , M. Oshima , H. Heimberg , R. Scharfmann
      Introduction Notre connaissance du développement du pancréas endocrine de rongeurs a permis de progresser dans la génération in vitro de cellules bêta à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Cependant cette différentiation reste imparfaite in vitro et nécessitent une étape de maturation in vivo. Notre objectif est de développer un modèle de culture de progéniteurs pancréatiques fœtaux humains et d’étudier leur différentiation in vitro, une base pour le développement de cellules bêta humaines à partir de cellules souches. Matériels et méthodes Nous avons mis en culture en trois dimensions, dans un milieu enrichi, des pancréas embryonnaires fœtaux humains au stade de 8 à 12 semaines de développement après dissociation enzymatique et mécanique. Pour valider ce modèle, nous avons testé l’effet de différents facteurs de croissance dont l’Epidermal Growth Factor (EGF) sur la différentiation et la prolifération des précurseurs pancréatiques en culture. Résultats À partir de pancréas embryonnaires humains dissociés, nous avons amplifié efficacement des cellules positives pour PDX1, NKX6-1, SOX9, HNF1β et E-cadherine, marqueurs des progéniteurs pancréatiques. Après 4 semaines en culture, on observe des progéniteurs endocrines (positifs pour Ngn3) et des cellules endocrines différenciées : positives pour chromogranine A, glucagon, somatostatine, insuline et peptide C. Parmi les facteurs de croissance testés, l’EGF favorise la prolifération cellulaire des progéniteurs pancréatiques et bloque la différentiation endocrine. Il semblerait cependant que les progéniteurs amplifiés avec l’EGF se différencieraient préférentiellement en cellules canalaires. Conclusion Nous avons créé, pour la première fois, un modèle de développement du pancréas embryonnaire Humain in vitro. Nous avons validé que ce modèle permettait de tester l’influence de différents facteurs de l’environnement pancréatique sur son développement, connaissances fondamentales pour la réalisation de stratégies de thérapies cellulaires des diabètes.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O5 La lysine acetyl-transferase P300/CBP-associated factor (PCAF)
           contrôle la sécrétion d’insuline et la réponse
           au stress du reticulum
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): N. Rabhi , P. Denechaud , E. Salas , A. Bonnefond , C. De Bettignies , P. Froguel , J. Annicotte
      Introduction Le diabète de type 2 (T2D) est caractérisé par une insulino-résistance périphérique et un dysfonctionnement des cellules β pancréatiques. La stimulation des cellules β par le glucose augmente la sécrétion et la synthèse d’insuline, induisant un stress du réticulum endoplasmique (RE). Ce dernier active une réponse adaptative au stress (UPR) afin de rétablir l’équilibre cellulaire. Au cours d’un stress chronique comme au cours du T2D, l’UPR ne parvient plus à arrêter les perturbations du RE et les cellules β entrent en apoptose. Afin de déterminer le rôle de PCAF dans la régulation de la réponse UPR et la sécrétion d’insuline, nous avons réalisé un phénotypage métabolique des souris déficientes pour Pcaf (Pcaf-/-) et mesuré ex vivo (ilots isolés) la réponse au glucose, ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués. Matériels et méthodes Des tests de tolérance au glucose et à l’insuline ont été réalisés sur des souris Pcaf +/+ et -/-. Des tests de sécrétion d’insuline ont été réalisés sur des ilots isolés de ces souris. L’expression des gènes a été mesurée par RT-PCR quantitative. L’interactome a été étudié sur une lignée Min6 après immunoprecipitation et MALDI-Tof-Tof. Résultats Les souris Pcaf-/- sont gluco-intolérantes et résistantes à une obésité induite par un régime riche en graisse. Les cellules β pancréatiques de souris Pcaf -/- sont incapables de sécréter de l’insuline en réponse au glucose, lié à une diminution de l’expression génique des acteurs clef de l’UPR. De plus, l’étude de l’interactome révèle une interaction de PCAF avec des protéines de l’UPR, suggérant ainsi l’implication de PCAF dans la maturation de l’insuline. Conclusion Nous montrons que PCAF contrôle la sécrétion d’insuline en agissant sur l’UPR. L’utilisation d’un agoniste de PCAF pourrait constituer ainsi une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du T2D.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O2 Identification d’un nouveau facteur de croissance des cellules
           β pancréatiques
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): A. El Ouaamari , E. Dirice , J. Boucher , N. Gedeon , J. Hu , D. De Jesus , J. Zhou , D. Margerie , D. Loyaux , S. Bhatt , R. Smith , J. Guillemot , E. Remold-O’Donnell , W. Qian , M. Lohmann , R. Kulkarni
      Objectif L’augmentation de la masse des cellules β pancréatiques est une manifestation caractéristique de l’état de résistance à l’insuline chez la souris et l’homme. La dérégulation de ce mécanisme de compensation conduit à la réduction progressive de la masse des cellules β productrices d’insuline qui est à l’origine du diabète de type 2. Nous avons récemment démontré que la prolifération adaptative des cellules β pancréatiques en réponse à la résistance à l’insuline est relayée par des molécules circulantes non neuronales d’origine hépatique. Cette étude propose d’identifier ces facteurs. Matériels et méthodes Par approche transcriptomique et protéomique différentielle, nous avons identifié un facteur et analysé son effet sur la réplication des cellules β pancréatiques murines et humaines par des outils génétiques et pharmacologiques in vitro et in vivo. Résultats Nous avons identifié un membre de la superfamille des inhibiteurs des protéases, comme régulateur potentiel de la prolifération des cellules β pancréatiques. En effet, les niveaux d’expression des ARN messagers et protéines de ce gène sont augmentés dans le foie de souris résistantes à l’insuline. De plus, la protéine est augmentée dans le sérum de ces souris. Des essais de prolifération montrent que la protéine recombinante et/ou des molécules qui imitent partiellement son action stimulent la prolifération des cellules β pancréatiques in vitro et in vivo chez la souris. L’expression constitutive de ce gène dans le foie par infection adénovirale induit une augmentation drastique de la masse des cellules β consécutive à une augmentation de la prolifération cellulaire. Enfin, nous avons observé que cette molécule est présente dans le sérum humain et démontré que les agents imitant partiellement sa fonction stimulent également la prolifération des cellules β humaines in vitro. Discussion Ces données suggèrent l’identification d’un nouveau facteur de croissance des cellules productrices d’insuline, révélant ainsi une opportunité nouvelle pour augmenter le nombre de cellules β fonctionnelles chez les patients diabétiques.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • Post-breakfast closed-loop glucose control is improved when accompanied
           with carbohydrate-matching bolus compared to weight-dependent bolus
    • Abstract: Publication date: Available online 19 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): A. Haidar , D. Farid , A. St-Yves , V. Messier , V. Chen , D. Xing , A.-S. Brazeau , C. Duval , B. Boulet , L. Legault , R. Rabasa-Lhoret
      Aim We compared post-breakfast closed-loop glucose control either matched with a carbohydrate-matching bolus or a weight-dependent bolus. Methods Twelve adults with type 1 diabetes consumed a 75g CHO breakfast on two occasions. In random order, the breakfast was accompanied by a full carbohydrate-matching insulin bolus (8.30U [7.50U–11.50U]) or a partial weight-dependent insulin bolus (0.047U/kg; 3.45U [2.95U–3.75U]). Postprandial glucose was regulated by sensor-responsive insulin and glucagon delivery. Results Glucose control after the weight-dependent bolus was safe and feasible (glucose values returned to pre-prandial levels after 5h). However, 5-hr incremental area under the curve and percentage of time above 10mmol/L were lower after the full bolus compared to the partial bolus (IAUC, 2.1 [0.8–4.2]mmol/L/hr vs 8.3 [6.5–11.4] mmol/L/hr; time in hyperglycaemia, 24% [6%–29%] vs 50% [25%–63%]; P <0.001). Conclusions Post-breakfast closed-loop glucose control without carbohydrate counting, but based on weight-dependent bolus is feasible but a carbohydrate-matching bolus provides better glucose control. Clinical trial registry NCT01519102


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O10 Calcifications des artères de jambes dans le diabète de type
           2 : association avec RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B
           Ligand), l’osteoprotégérine (OPG) et la neuropathie
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): O. Bourron , C. Aubert , S. Liabeuf , Z. Massy , P. Cluzel , F. Lajat-Kiss , R. Mentaverri , F. Morel , S. Jacqueminet , A. Hartemann
      Introduction L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), complication chronique de la macroangiopathie diabétique, est le principal facteur de risque d’amputation majeure. L’AOMI du diabète est caractérisée par sa localisation principalement sous-poplitée et par le développement d’une calcification de la média, appelée médiacalcose. Les facteurs impliqués dans cette calcification au cours du diabète sont complexes et mal compris. Des données récentes suggèrent que le système RANKL/OPG pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la calcification des artères de jambe. Nous avons voulu déterminer si ce système RANKL/OPG pouvait jouer un rôle dans la calcification des artères de jambe du patient diabétique de type 2. Patients et méthodes La calcification des artères de jambes a été évaluée par scanner (score calcique des artères de jambes) chez 198 patients diabétiques de type 2, à haut risque cardiovasculaire et sans insuffisance rénale sévère, lors d’une étude transversale. Ont été analysés en parallèle, les facteurs, potentiellement impliqués dans le développement de cette calcification, tels que les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, les marqueurs de l’équilibre glycémique, de la néphropathie, de la neuropathie (Neuropathy Disability Score NDS), de l’inflammation, RANKL et OPG. Résultats Dans notre étude, le score calcique est associé, en analyse multivariée, à l’âge (pour 1 an, OR (95 % CI) = 1,08 [1,04 ; 1,13] ; p<0,0001), le NDS (pour 1 point de NDS, OR (95 % CI) = 1,21 [1,05 ; 1,38] ; p<0,006), le sexe masculin (OR (95 % CI) = 3,53 [1,54 ; 8,08] ; p<0,003), les antécédents cardiovasculaires (OR (95 % CI) = 2,78 [1,39 ; 5,59] ; p<0,005). RANKL n’est pas associé à la calcification artérielle alors que l’association OPG/calcification artérielle retrouvée en analyse univariée disparaît en analyse multivariée. Conclusion La calcification artérielle de jambes dans le diabète de type 2 est fortement associée à la neuropathie. Il n’y a pas d’association dans notre population avec le système RANKL/OPG. Une étude prospective est en cours pour préciser les facteurs de risque de la calcification artérielle.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O11 Valeur pronostique du taux plasmatique de N-terminal pro-B-type
           
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): P. Valensi , M. Nguyen , I. Pham , I. Banu , I. Banu , B. Chanu , E. Cosson
      Introduction Nous avons précédemment montré que le NT-proBNP est un marqueur de sténoses coronaires (SC) chez les diabétiques asymptomatiques au plan cardiaque. Ce marqueur est reconnu comme prédicteur d’évènements cardiaques. Le but était ici de déterminer sa valeur pronostique indépendante de la maladie coronaire silencieuse et d’une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Patients et méthodes Nous avons inclus 323 patients diabétiques (17 type 1, 306 type 2) sans antécédent ni symptôme cardiaque mais ayant ≥ 1 facteur de risque associé. L’ischémie myocardique silencieuse (IMS) a été recherchée par scintigraphie myocardique de stress et les SC par une coronarographie pratiquée en cas de positivité. La masse ventriculaire gauche a pu être évaluée de façon fiable par échocardiographie (convention ASE) chez 282 d’entre eux, l’HVG étant définie par une masse VG ≥ 106 (femmes) ou 110g/m2 (hommes). Le NT-proBNP a été dosé. Résultats Une HVG était présente chez 92 patients, l’IMS chez 108 patients dont 39 avaient des SC. Les tertiles supérieurs de NT-proBNP s’associaient à une plus forte prévalence d’HVG (19,4, 35,1 et 43,2 % ; p<0,001) et de SC (5,6, 10,2 et 20,4 % ; p<0,001). Au cours du suivi (4,6±2,6 ans), 29 évènements cardio-vasculaires (1 amputation, 4 accidents vasculaires cérébraux, 4 décès cardiaques, 5 insuffisances cardiaques, 5 revascularisations MI ou TSA, 10 syndromes coronaires aigus) sont survenus. En analyse multivariée incluant l’IMS ou les SC le tertile supérieur de NT-proBNP (> 34pg/ml) prédisait les évènements indépendamment de l’IMS (OR 2,9 [1,4–6,0], p<0,005) et des SC (OR 2,4 [1,1–5,2], p=0,02). Dans un autre modèle incluant aussi l’HVG il demeurait un facteur prédicteur indépendant des évènements (p<0,0001 et p=0,003 respectivement). Conclusion Cette étude suggère que le taux plasmatique de NT-proBNP constitue, chez les diabétiques asymptomatiques, un marqueur de risque d’évènements cardio-vasculaires indépendant du statut coronarien et de l’HVG.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O12 La trajectoire de créatinine chez les diabétiques de type 2
           : un bon marqueur pronostique de la survenue d’évènements
           cardio-vasculaires
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): A. de Hauteclocque , S. Ragot , Y. Slaoui , P. Sosner , J. Halimi , V. Rigalleau , R. Roussel , P. Saulnier , S. Hadjadj
      Introduction Le rôle délétère de l’atteinte rénale sur la survenue de maladies cardio-vasculaires (CV) dans le diabète de type 2 (DT2) a été montré. La trajectoire de la fonction rénale antérieure à la survenue d’un événement CV est cependant mal caractérisée. L’objectif principal était d’étudier l’association entre les trajectoires de créatinines sériques (CrS) et la survenue d’évènements CV chez les patients DT2. Patients et méthodes Les patients DT2 de la cohorte prospective SURDIAGENE, sans épuration extra-rénale, avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30ml/min/1,73m2, et au moins 3 créatinines sériques (CrS) au cours du suivi ont été inclus. L’évènement CV était le critère composite : décès CV ou survenue non fatale d’un accident vasculaire cérébral ou d’un infarctus du myocarde. Les pentes annuelles de CrS issues d’un modèle linéaire à effets mixtes représentaient les trajectoires globales et les pentes obtenues par régression linéaire simple, les trajectoires individuelles. Résultats Au total, 158 évènements CV et 19 808 CrS sur une durée médiane de suivi de 5,6 ans ont été considérés chez 1 070 participants (60 % d’hommes) âgés de 65±11 ans. La pente annuelle de CrS était significativement plus élevée chez les patients avec un évènement CV par rapport à ceux sans évènement (9,5 et 3,3μmol/L respectivement, pinteraction < 0,0001). Une augmentation de CrS > 4,4μmol/L/an était indépendamment associée à la survenue d’évènements CV (HRajusté = 2,38 [1,67–3,33]) après ajustement sur l’âge, l’albuminurie et les antécédents CV. Une pente annuelle > 4,4μmol/L calculée sur les 2 premières années de suivi était un facteur pronostique indépendant d’évènement CV (HRajusté = 1,80 [1,48–2,46]) après ajustement sur les mêmes covariables. Conclusion L’évolution annuelle de la créatinine est associée à un sur-risque d’évènement CV. La détermination de la pente anuelle de CrS calculée sur 2 ans de suivi peut être proposée comme facteur pronostique d’évènement CV.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O13 Régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif
           musculaire par la protéine G0S2
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): C. Laurens , P. Badin , K. Louche , D. Langin , V. Bourlier , C. Moro
      Introduction Les triglycérides intramusculaires constituent une source d’énergie importante pour le muscle squelettique notamment au cours d’un exercice physique. Des travaux récents suggèrent que l’ATGL (adipose triglyceride lipase) joue un rôle clé dans ce processus. Cependant, peu de données sont actuellement disponibles sur le contrôle de son activité. L’objectif de ce travail était d’étudier le rôle de la protéine G0/G1 Switch Gene 2 (G0S2), récemment décrite comme inhibitrice de l’ATGL dans le tissu adipeux, dans la régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif musculaire. Matériels et méthodes L’expression de G0S2 a été diminuée, à l’aide de lentivirus contenant des shRNA, dans des cultures primaires de cellules musculaires squelettiques humaines (i.e. myotubes) issues de biopsies de rectus abdominis obtenues chez des volontaires sains. L’activité de l’ATGL, le contenu en triglycérides, la mobilisation et l’oxydation des acides gras, l’oxydation du glucose et la synthèse de glycogène ont été évalués à l’aide de substrats radiomarqués. Les approches métaboliques ont été complétées par des études d’immunofluorescence des mitochondries et d’expression de gènes clés par RT-qPCR. Résultats Nos résultats montrent que G0S2 est exprimé dans les myotubes et qu’il inhibe l’activité de l’ATGL. Son invalidation induit une diminution du pool de triglycérides et une augmentation de la mobilisation et de l’oxydation des acides gras. L’oxydation du glucose et la synthèse de glycogène sont diminuées. L’augmentation du flux d’acides gras s’accompagne d’une hausse de la masse et du potentiel de membrane des mitochondries. Ces effets seraient potentiellement médiés par l’induction de gènes cibles du Peroxysome Proliferator Activated Receptor δ (PPARδ). Conclusion Ces résultats indiquent que G0S2 joue un rôle majeur dans la régulation de la lipolyse et du métabolisme oxydatif musculaire, en modulant le flux d’acides gras et l’expression de gènes cibles de PPARδ.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O14 Caractérisation moléculaire et fonctionnelle de
           l’horloge circadienne dans le muscle squelettique humain :
           Implications dans l’insulino-résistance
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): C. Dibner , L. Perrin , S. Skarupelova , P. Pulimeno , C. Durand , E. Loizon , H. Vidal , E. Lefai , J. Philippe
      Objectif La majorité des organismes vivants possèdent des oscillateurs circadiens. Ces horloges sont présentes dans la plupart des cellules de l’organisme. Des études récentes ont établit l’existence d’une connexion entre le nombre de syndromes métaboliques, comme l’obésité et le diabète, et l’horloge circadienne. Notre but était d’étudier les oscillateurs circadiens dans le muscle squelettique humain, et déterminer comment les altérations de ce système pourraient être impliquées dans la pathogénicité de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 (DT2). Matériels et méthodes Nous avons établi un modèle de visualisation de l’oscillation circadienne dans des myotubes humains en culture primaire en enregistrant la bioluminescence in vivo à long terme. Nous avons examiné également l’impact éventuel de l’horloge sur les niveaux d’expression génique (RTqPCR), sur la sécrétion des myokines (perifusion et ELISA), et sur la sensibilité à l’insuline (Western blot). Résultats Les myotubes humains synchronisés in vitro présentent des oscillations circadiennes des reporteurs Bmal1-luciferase et Per2-luciferase avec une période de 24,6 heures en moyenne. Les transcrits endogènes de gènes-horloge conservent un profil circadien robuste pendant 48 heures. MyoD et IL6 exhibent des oscillations circadiennes faibles avec une phase correspondant à celle du Bmal1 et REV-ERBα, respectivement. La sécrétion de IL6 suit également un profil circadien, et diminue fortement en absence d’horloge fonctionnelle. La réponse à insuline (phosphorylation de la PKB) est probablement aussi contrôlée par horloge circadienne. Conclusion Nous avons démontré et caractérisé, pour la première fois dans des myotubes humains, la présence d’oscillateurs circadiens autonomes, et leurs impacts sur l’expression génique, la sécrétion de myokines et la sensitivité à l’insuline de ces cellules. L’exploration complète de la fonction de ces oscillateurs dans muscle squelettique en situation physiologique ou diabétique permettra une meilleure compréhension des mécanismes reliant le système circadien pancréatique, les désordres métaboliques des tissus périphériques, et le diabète de type 2.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O15 NOV/CCN3 : une nouvelle adipokine impliquée dans
           l’homéostasie énergétique '
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): C. Martinerie , M. Fesatidou , P. Marchal , C. Kazazian , M. Buyse , H. Do Thi Thu , M. Garcia , C. Chadjichristos , R. Denis , S. Luquet , B. Fève
      Introduction La physiologie de l’obésité est complexe et encore mal connue. Caractériser de nouvelles adipokines constitue un enjeu majeur dans la compréhension des mécanismes conduisant à cette pathologie. Nos résultats récents montrent que NOV est une nouvelle molécule produite par le tissu adipeux dont les concentrations plasmatiques chez l’homme sont corrélées à l’IMC et à la masse grasse, et diminuent après chirurgie bariatrique (Pakradouni et al, 2013). NOV est une protéine matricielle multifonctionnelle impliquée dans la cicatrisation, les pathologies fibrotiques, les processus inflammatoires et les cancers, mais son rôle dans le tissu adipeux et l’homéostasie énergétique n’est pas connu. Notre objectif a été d’explorer : in vitro les effets de NOV sur le profil inflammatoire et sécrétoire des adipocytes et in vivo dans des souris NOV -/-, l’impact de l’absence de ce gène sur le métabolisme glucido-lipique. Matériels et méthodes Les effets de NOV in vitro ont été étudiés sur la lignée 3T3-L1 et in vivo sur des souris mâles NOV -/- et +/+ soumises à un régime normal ou hyper-lipidique. Résultats In vitro l’expression de NOV est régulée dans les adipocytes matures par le TNF-alpha et l’insuline. Surtout, NOV augmente significativement l’expression de plusieurs molécules pro-inflammatoires (IL6, CCL2 et CCL5) connues pour jouer un rôle dans la résistance à l’insuline et à l’inflammation associées à l’obésité. In vivo les premiers résultats montrent que l’absence de NOV retentit favorablement sur la prise de poids, le développement du tissu adipeux et sur la tolérance au glucose des souris soumises à un régime hyperlipidique. D’autres résultats de ses effets sur le métabolisme énergétique seront discutés. Conclusion L’ensemble de ces données suggère pour la première fois que NOV pourrait constituer une nouvelle adipokine jouant un rôle dans l’insulino-resistance et dans l’inflammation au cours de l’obésité.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O16 Le récepteur nucléaire HNF-4 gamma est un acteur de
           l’homéostasie glucidique : un rôle critique pour le
           lignage cellulaire entéroendocrine
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): A. Ribeiro , F. Baraille , V. Carrière , C. Osinski , A. Benkouhi , K. Gardin , G. Guillemin , B. Blondeau , P. Serradas , M. Rousset , M. Lacasa , P. Cardot
      Introduction Les désordres métaboliques comme le diabète, l’obésité et le syndrome métabolique sont des préoccupations majeures de santé publique. Malgré sa contribution à l’homéostasie énergétique par sa fonction d’absorption des nutriments, l’intestin a reçu peu d’attention concernant son rôle potentiel dans ces pathologies comparé au foie, muscles et tissu adipeux. Deux formes du récepteur nucléaire HNF-4, alpha et gamma, sont fortement exprimés dans l’épithélium intestinal. Nous avons démontré précédemment que HNF-4alpha contrôle l’homéostasie de l’épithélium intestinal et l’absorption des lipides alimentaires par l’intestin. Contrairement à la forme alpha, HNF-4gamma a été peu étudié. Notre objectif est de déterminer son rôle physiologique. Matériels et méthodes Nous avons utilisé un modèle murin d’invalidation totale et constitutive de HNF-4gamma présentant un gain de poids significatif dès 4 mois suggérant une perturbation métabolique. Résultats La perte d’expression de HNF-4gamma entraîne une augmentation de la tolérance au glucose et une hyperinsulinémie lors d’un test oral au glucose mais pas lors d’un test intrapéritonéal, démontrant la part intestinale du phénotype observé. Grâce à un antagoniste du GLP-1, l’exendine 9, nous avons montré que le GLP-1, une entérohormone incrétine, est directement impliquée dans cet effet. De plus, l’invalidation de HNF-4gamma entraîne une augmentation du nombre de cellules exprimant le GLP-1 dans le jéjunum et le côlon (×1,7) ainsi que la quantité plasmatique basal et en réponse au glucose de GLP-1. L’analyse morphologique du pancréas et fonctionnelle sur îlots de Langherans isolés montre que la perte d’expression de HNF-4gamma entraîne une augmentation du nombre d’îlots moyens et larges (respectivement ×1,5 et ×1,8) ainsi que de leurs contenus en insuline (×1,7) sans que leurs capacités sécrétoires soit affectées. Conclusion Nous démontrons pour la première fois un rôle spécifique de HNF-4gamma dans le contrôle de l’homéostasie glucidique soulignant l’implication de l’intestin dans le contrôle de la balance énergétique.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O17 Un faible nombre de copies du gène de l’alpha-amylase est
           associé à un profil métabonomique
           d’insulino-résistance via le microbiome intestinal
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): A. Arredouani , B. Balkau , M. Falchi , P. Froguel
      Introduction L’alpha-amylase salivaire hydrolyse l’amidon alimentaire. L’homme possède de 2 à 19 copies du gène AMY1, reflètant une adaptation génétique à l’évolution nutritionnelle. Il a été suggéré que les variations du nombre de copies du gène AMY1 (et donc de la concentration d’amylase circulante) étaient associées à la tolérance au glucose après ingestion d’amidon. Nous avons récemment montré que les porteurs d’un faible nombre de copies d’AMY1 avaient un IMC plus élevé. Dans cette étude nous avons utilisé le profilage métabolomique pour essayer d’élucider les mécanismes par lesquels les changements des niveaux d’alpha-amylase salivaire pourraient contribuer au développement d’obésité et de DT2. Patients et méthodes Le profilage Métabolomique par spectrométrie de masse non ciblé a été réalisé sur des échantillons de sérum humain obtenus à partir de 2 groupes de femmes (50 pour chaque groupe) normoglycémiques et qui portaient un nombre de copies d’AMY1 faible (< 6) ou élevé (> 6). Les femmes ont été appariées pour l’âge, le sexe et l’IMC. Les différentes plateformes utilisées ont permis d’identifier 447 métabolites connus. Résultats L’analyse métabolomique montre que le nombre de copies d’AMY1 est associé à des différences significatives (p<0,05) de 23 métabolites circulants. Ces métabolites sont issus du métabolisme mitochondrial et de l’oxydation des lipides. En outre, des bio-marqueurs connus pour leur association avec le prédiabète ont également été retrouvés. Enfin, des modifications observées dans le catabolisme des acides aminés, des acides biliaires et amides lipidiques pourraient refléter des changements dans le microbiome qui a été récemment associé à l’obésité et le DT2. Conclusion Nos résultats suggèrent que les faibles taux d’alpha-amylase salivaire génétiquement déterminés sont associés à des perturbations métaboliques caractéristiques des états d’insulino-résistance et de pré diabète, qui pourraient faire intervenir le microbiome intestinal.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O18 L’inhibition de la lipoprotéine lipase dans
           l’hypothalamus ventromédian de souris mâles conduit à
           un double phénotype
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): V. Moullé , M. Buyse , B. Fève , C. Magnan , C. Cruciani-Guglielmacci
      Introduction Physiologiquement, la concentration plasmatique en acides gras (AG) diminue après un repas, tandis que la concentration plasmatique en triglycérides (TG) augmente. Nous avons émis l’hypothèse qu’une hydrolyse locale de ces TG au sein de l’hypothalamus peut moduler le lipid sensing en fournissant des AG libres capables d’inhiber ou d’activer certains neurones, et consécutivement de moduler l’homéostasie énergétique. Nous testons ici les effets d’une inhibition de la lipoprotéine lipase (LPL) hypothalamique sur le métabolisme énergétique, l’activité locomotrice et l’homéostasie glucidique. Matériels et méthodes Chez des souris âgées de 8 semaines, floxées pour le gène de la LPL (Lpl lox/lox), un adénovirus associé (AAV) codant pour une recombinase cre est injecté bilatéralement dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus. La prise alimentaire, le poids et la composition corporelle des animaux sont suivis ; l’activité locomotrice et le métabolisme énergétique sont évalués 12 semaines après injection de l’AAV. Des tests de tolérance à l’insuline et au glucose sont réalisés. Résultats Les souris VMH LPL-/- présentent une diminution de 30 % de l’activité LPL dans l’hypothalamus total, qui s’accompagne chez tous les animaux d’une baisse significative de l’activité locomotrice journalière. En revanche, seulement 50 % des animaux développent une obésité massive (p<0,001), sans hyperphagie, et accompagnée d’une résistance à l’insuline (p<0,01). Les autres animaux présentent une prise de poids normale, sont hypoinsulinémiques (p<0,01) et hypoleptinémiques (p<0,05) et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline comparés aux contrôles. Conclusion Ces résultats mettent en évidence le rôle de la LPL hypothalamique dans le contrôle du métabolisme énergétique, l’origine des deux phénotypes reste à explorer. On peut formuler l’hypothèse de l’existence de différentes populations neuronales au sein de la zone d’injection de l’AAV, qui expliquerait la divergence des phénotypes selon que des neurones activés ou inhibés par les AG sont majoritairement touchés.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O19 Les BCAA : la clé de l’activation paradoxale de la
           lipogenèse dans la stéatose hépatique '
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): M. Flamment , P. Ferré , F. Foufelle
      Introduction La lipogenèse est une voie métabolique permettant la synthèse de novo d’acides gras à partir de glucose. Dans les conditions physiologiques, cette voie est contrôlée transcriptionnellement par le facteur de transcription SREBP-1c qui est lui-même induit par l’insuline via la voie mTORC1. SREBP-1c et la lipogenèse sont paradoxalement suractivés dans le foie des rongeurs obèses insulinorésistants, conduisant au développement de la stéatose hépatique. Déterminer comment mTORC1/SREBP-1c sont hyperactivés dans des conditions où la signalisation à l’insuline est altérée est un enjeu crucial dans la compréhension de la physiopathologie de la stéatose hépatique et des dyslipidémies associées. Outre l’insuline, mTORC1 est activé par les acides aminés. Or, il a été mis en évidence que, chez les rongeurs et les patients obèses, les concentrations plasmatiques en BCAA (branched chain amino acids) sont augmentées. L’objectif de ce travail a été de déterminer l’effet des BCAA sur l’activation de SREBP-1c et de la lipogenèse. Matériels et méthodes L’effet des BCAA (leucine, isoleucine, valine) sur l’activation de SREBP-1c et l’expression de ses gènes cibles a été évalué sur des hépatocytes de rat en culture primaire. Résultats Le traitement des hépatocytes avec les BCAA, ensemble ou séparément, induit une augmentation de l’expression et du clivage protéolytique de SREBP-1c et une activation de l’expression des gènes lipogéniques (Fatty acid synthase, Stearoyl-CoA desaturase…). Les effets des BCAA sont inhibés en présence de rapamycine ou de Torin 1 démontrant l’implication de mTORC1. En outre, les BCAA potentialisent l’effet de l’insuline et du stress du réticulum endoplasmique, deux inducteurs majeurs de SREBP-1c et de la lipogénèse. Conclusion Les BCAA induisent une hyperactivation de SREBP-1c et de la lipogenèse via mTORC1. Ainsi, l’augmentation des concentrations plasmatiques en BCAA peut contribuer à l’activation paradoxale de SREBP-1c dans des conditions de stéatose hépatique et de résistance à l’insuline.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O20 Analyse des fonctions hépato-spécifiques de PPARalpha :
           rôle dans le métabolisme et le contrôle de FGF21
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): A. Montagner , A. Polizzi , E. Fouché , S. Ducheix , F. Lasserre , Y. Lippi , C. Canlet , M. Tremblay-Franco , L. Lakhal , N. Loiseau , W. Wahli , H. Guillou
      Introduction L’isoforme alpha des « Peroxysome Proliferator-Activated Receptors » (PPARalpha) est un récepteur nucléaire. Il est notamment exprimé dans le foie, le tissu adipeux brun, le cœur, le muscle squelettique, le l’intestin et le rein. Il régule particulièrement l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et représente une cible thérapeutique des molécules de la famille des fibrates. Il participe aussi à la régulation du « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21), une hépatokine insulino-sensibilisatrice. Matériels et méthodes Nous avons réalisé la première délétion hépato-spécifique de PPARalpha et analysé ses conséquences fonctionnelles en réponse à un traitement pharmacologique (fénofibrate), lors d’une étude nutritionnelle (jeûne/nourriture/re-nourriture avec un apport en glucose). Nous avons utilisé une approche physiologique, histologique et biochimique complétée des signatures métabolomiques (RMN) et des analyses complètes du transcriptome hépatique. Résultats Lors du vieillissement, l’invalidation hépatocytaire se traduit par une stéatose mais ne se traduit pas par l’obésité observée chez les souris présentant une délétion du récepteur dans l’ensemble de l’organisme. Nous montrons que l’absence de PPARalpha dans le foie a cependant une influence majeure sur les signatures génétiques ainsi que métaboliques en réponse à différents stimuli, dont le fénofibrate. De plus, ces signatures sont distinctes et spécifiques du statut alimentaire. Enfin, nous montrons que l’expression hépatique de PPARalpha régule l’expression hépatique et plasmatique de FGF21 pendant certaines phases du cycle circadien, en réponse au jeûne et au fénofibrate. Conclusion Cette étude précise pour la première fois les fonctions hépatospécifiques de PPARalpha, sa réponse autonome à un agoniste pharmacologique, ses fonctions spécifiques du statut nutritionnel, son rôle dans le vieillissement et la part dépendante du récepteur dans la régulation des taux circulants de FGF21.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O21 Rôle des récepteurs périphériques aux
           endocannabinoïdes dans un circuit nerveux intestin-cerveau-foie de
           contrôle de l’homéostasie énergétique
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): J. Vinera , F. De Vadder , D. Goncalves , A. Barataud , C. Zitoun , A. Duchampt , G. Mithieux
      Objectif Les effets hypophagiques des antagonistes sélectifs du récepteur aux endocannabinoïdes CB1 (CB1R) sont attribués à des mécanismes centraux notamment hypothalamiques. On trouve aussi des CB1Rs sur les fibres nerveuses innervant le tractus gastro-intestinal. En induisant un signal glucose portal, la néoglucogenèse intestinale (NGI) induit la satiété et potentialise la suppression de la production hépatique de glucose par l’insuline. Nous avons émis l’hypothèse que les CB1Rs périphériques pourraient initier un circuit nerveux intestin-cerveau-foie par induction de la NGI. Matériels et méthodes Des souris vigiles contrôles et invalidées pour le gène de la G6Pc dans l’intestin (I-G6Pc-/-) sont perfusées en veine porte avec un antagoniste des CB1Rs analogue au Rimonabant (AM251). Leur prise alimentaire est étudiée. Leur néoglucogenèse intestinale et hépatique est quantifiée. Un marquage c-fos des noyaux hypothalamiques et des relais centraux des voies spinales et vagales a été également réalisé. Résultats L’activité de la glucose-6 phosphatase (G6Pase) intestinale est augmentée par l’AM251 (34,8±2,4U/g de protéines vs 19,4±2,8U/g avec le véhicule ; p<0,01 ; n=8). Au contraire, l’activité G6Pase hépatique est diminuée par l’AM251 (43,7±4,2U/g de protéines vs 60,8±8,1U/g avec le véhicule ; p<0,05 ; n=6). La perfusion de l’AM251 est associée à une diminution de la prise alimentaire (3,79±0,11g vs 5,3±0,23g avec le véhicule ; p<0,001 ; n=8). On constate une activation neuronale des centres de satiété ainsi que des relais centraux des voies spinale et vagale en réponse à l’inhibition des CB1Rs portaux. L’ensemble de ces effets est aboli chez les souris I-G6Pc-/- et par dénervation portale (capsaïcine). Discussion Cette étude suggère que l’inhibition des CB1Rs portaux par un antagoniste sélectif induirait la NGI et produirait ainsi ses effets bénéfiques sur la prise alimentaire et l’homéostasie glucidique hépatique. Le système nerveux portal serait essentiel dans l’initiation de ce circuit nerveux intestin-cerveaufoie.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O22 L’anti-diabétique oral metformine inhibe la voie de
           siganlisation contrôlée par le récepteur nucléaire des
           acides biliaires FXR
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): P. Lefebvre
      Introduction Les patients diabétiques sont caractérisés par une production hépatique de glucose (HPG) anormalement élevée qui est corrigée par les biguanides telles que la metformine. L’inhibition du complexe I de la chaîne de transport des électrons mitochondriale semble un élément majeur dans l’initiation des effets métaboliques observés lors de l’administration de metformine. Cette inhibition aboutit à une baisse du taux intracellulaire d’ATP et à une augmentation du taux d’AMP, qui provoquerait notamment une activation de l’AMPK, et une inhibition de la PKA. Ces voies de signalisation pouvent affecter d’autres systèmes effecteurs via des modifications post-traductionnelles. En l’occurrence, le récepteur nucléaire des acides biliaires FXR est une cible de modifications post-traductionnelles. L’hypothèse formulée ici est qu’une partie des effets secondaires gastro-intestinaux et/ou hépatiques de la metformine pourraient résulter d’une interférence avec la voie de signalisation contrôlée par FXR, dont le rôle dans l’homéostasie glucidique et lipidique et le métabolisme des acides biliaires est documentée. Matériels et méthodes Les méthodes de mass fingerprinting, de spectrométrie de masse ETD, des techniques de biologie moléculaire incluant la mutagenèse dirigée et le ChIP-Seq ont été utilisées pour évaluer l’impact de l’activation de l’AMPK sur les fonctionnalités de FXR. Divers modèles animaux provoquant des dommages hépatiques ont été utilisés pour évaluer l’impact de l’utilisation de la metformine sur les fonctions hépatiques dépendantes de FXR. Résultats La metformine aggrave la cholestase induite par l’alpha-naphthylisothiocyanate. Une surcharge en acide biliaire induit une activation de FXR visant à maintenir un pool d’acides biliaires constant. Cette réponse est inhibée par la metformine, et n’est plus observée dans des souris FXR KO, démontrant que l’effet de la metformine passe effectivement par FXR. FXR est phosphorylé par l’AMPK et la mutation de l’unique résidu phosphorylé abolit l’effet inhibiteur de la metformine sur l’activité transcriptionnelle de FXR. Conclusion La metformine est donc capable d’interférer avec l’homéostasie des acides biliaires via une action sur FXR et d’aggraver un état cholestatique dans un modèle pré-clinique.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O23 Cdkn2a/p16Ink4a régule la néoglucogenèse hépatique
           via la voie PKA-CREB-PGC1A
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): S. Hannou , K. Bantubungi-Blum , S. Caron-Houde , E. Vallez , M. Baron , A. Lucas , E. Bouchaert , R. Paumelle , A. Tailleux , B. Staels
      Introduction Le diabète de type 2 (T2D) est un trouble métabolique de l’homéostasie du glucose. Il est caractérisé par une hyperglycémie chronique qui résulte en partie d’une production excessive de glucose par le foie conséquence au développement d’une résistance à l’insuline. Le T2D est une pathologie multifactorielle à la fois génétique et environnementale. Récemment des études d’associations de gènes (GWAS) dans différentes cohortes ont mis en évidence une forte corrélation entre le locus CDKN2A et le risque de développement du T2D en se basant sur certains paramètres métaboliques tel que la glycémie à jeun. Le locus CDKN2A code pour des protéines régulatrices du cycle cellulaire dont la protéine p16INK4a. p16INK4a est largement décrite dans la littérature pour son rôle suppresseur de tumeurs et comme marqueur de sénescence, cependant son rôle dans le contrôle de l’homéostasie hépatique du glucose n’a jamais été rapporté Matériels et méthodes Afin de déterminer le rôle de p16INK4a dans le métabolisme hépatique du glucose, nous avons utilisé in vivo des souris sauvages (p16+/+) et déficientes pour p16INK4a (p16-/-) et in vitro des hépatocytes primaires ainsi que la lignée AML12. Résultats Nous avons montré qu’après un jeune, les souris p16-/- présentent une hypoglycémie moins prononcée qui se traduit par une expression hépatique plus élevée de gènes de la néoglucogenèse tels que PEPCK, G6Pase et PGC1a. De plus, les hépatocytes primaires de souris p16-/- présentent une meilleur réponse au glucagon que ceux des p16+/+. Enfin, nous avons montré que la diminution d’expression de p16INK4a par siRNA dans les AML12 suffit à induire l’expression des gènes de la néoglucogenèse et potentialise la réponse de ces cellules à différents stimuli gluconéogenique. L’effet observé dépend de l’activation de la voie PKA-CREB-PGC1A. Conclusion L’ensemble de ces données montrent pour la première fois que p16INK4a pourrait jouer un rôle un cours du développement du T2D.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O24 Régulation différentielle de FGF21 dans le foie par les
           facteurs ChREBP et PPARα au cours de la transition
           jeûne-réalimentation
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): C. Postic , A. Iroz , F. Benhamed , M. Alexandra , H. Guillou , J. Girard
      Introduction FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21) est une hépatokine dont les propriétés insulino-sensibilisatrices autocrines et paracrines ont fait l’objet de nombreuses études. L’administration de protéine FGF21 recombinante améliore les paramètres métaboliques dans le foie de rongeurs génétiquement obèses, et permet de contrecarrer leur hyperglycémie. Des études récentes révèlent les mêmes propriétés chez le primate diabétique faisant de FGF21 l’un des candidats les plus intéressants dans la recherche d’agents thérapeutiques contre le diabète. De manière intéressante, alors que la régulation transcriptionnelle de FGF21 a été quasi exclusivement attribuée au contrôle par le récepteur nucléaire PPARα au cours du jeûne, un site fonctionnel de liaison au facteur de transcription sensible au glucose ChREBP a été décrit sur le promoteur du gène FGF21. Dans ce contexte, l’objectif de notre étude est de déterminer l’importance physiologique du contrôle de FGF21 par ChREBP et PPARα au cours de la transition jeûne-réalimentation. Matériels et méthodes Des approches in vivo dans des modèles de souris génétiquement modifiés sont utilisées. Résultats Nos résultats révèlent que les concentrations circulantes de FGF21 sont non seulement élevées au cours du jeûne mais également après une réalimentation hyperglucidique, situation où les concentrations nucléaires de ChREBP, reflets de son activité, sont les plus abondantes. Des expériences d’immuno-précipitation de chromatine (ChIP) révèlent que ChREBP est lié sur le promoteur de FGF21 en réponse à la réalimentation. De plus, l’induction (expression et niveaux circulants) de FGF21 est prévenue par la réalimentation dans le foie des souris invalidées pour ChREBP par des ARN interférents. De manière intéressante, l’expression de FGF21 peut-être partiellement « sauvegardée » par la surexpression de ChREBP par approche adénovirale dans le foie de souris invalidées pour PPARα, révélant ainsi l’importance de ChREBP dans le contrôle transcriptionnel de FGF21 hépatique. Conclusion Nos résultats révèlent que FGF21 est un senseur nutritionnel important induit au cours du jeûne par PPARα et au cours de la réalimentation par ChREBP.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O25 Efficacité de la mesure continue du glucose (MCG) couplée
           à la pompe en fonction de l’approche de type
           insulinothérapie fonctionnelle (IF) ou non et impact de la MCG sur la
           pratique de l’IF à travers l’utilisation de
           l’assistant bolus (AB)
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): A. Spizzo-Guellati , S. Ludwig , A. Condemine , E. Sauleau , L. Kessler , N. Jeandidier , M. Pinget , F. Moreau
      Introduction Peu d’études se sont intéressées en vie réelle à l’impact réciproque de l’éducation thérapeutique (ETP) sur l’efficacité de la MCG dans le diabète de type 1 (DT1). Nous avons comparé l’efficacité, les paramètres d’insulinothérapie et les modalités d’autosurveillance glycémique (ASG) après mise en place d’une MCG couplée à la pompe en fonction d’une gestion IF ou standard de l’insulinothérapie. Patients et méthodes Étude monocentrique rétrospective chez des sujets DT1 suivi pendant 6 mois après mise sous MCG couplée à la pompe avec gestion IF (n=20) ou standard (n=60) de l’insulinothérapie. Résultats L’HbA1c baisse significativement de 0,6 % dans les 2 groupes. La fréquence de l’ASG, initialement plus élevée dans le groupe IF, diminue chez tous les patients. Dans le groupe IF, la proportion d’insuline basale augmente 44 à 49 % de la dose totale quotidienne d’insuline. Le nombre de bolus totaux d’insuline/jour diminue dans le groupe IF, par diminution du nombre de bolus manuels, la fréquence d’utilisation de l’assistant bolus restant stable. Le pourcentage de suggestions de l’AB suivies diminue. Le ratio glucidique reste inchangé alors que la quantité totale de glucides/jour diminue significativement de 25 %. Conclusion Cette étude démontre l’efficacité de l’utilisation de la MCG en soins courants quelle que soit l’ETP et permet d’observer les modifications comportementales induites par la MCG chez les patients formés à l’IF. Le maintien de l’utilisation de l’AB suggère une persistance de la pratique de l’IF à travers l’évaluation des glucides. Les données de l’AB révèlent que les patients adapteraient leur dose de bolus plus par sous-estimation volontaire des glucides que par modification des ratios glucidiques. Notre étude illustre l’alliance que le patient peut faire entre ETP et innovation technologique et amène à réfléchir à des programmes d’ETP communs à la formation à l’IF et à l’utilisation efficiente de la MCG.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • O26 Éducation thérapeutique du diabétique de type 2 :
           analyse de la délégation et du partage des tâches entre
           professionnels de santé, perception des patients et profil
           bioclinique des bénéficiaires des 4 programmes de
           l’étude DELTADIAB
    • Abstract: Publication date: March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism, Volume 40, Supplement 1
      Author(s): P. Böhme , S. Gendarme , K. Legrand , V. Estève , D. Durain-Siefert , A. Lerman , P. Mattei , J. Collin , O. Ziegler
      But Identification du partage des tâches en étudiant la perception des professionnels de santé (PS) et celle des patients de 4 programmes d’ETP d’une même région (2 réseaux, 2 services hospitaliers), et analyse du profil biomédical des patients bénéficiant des programmes. Patients et méthodes Étude qualitative (entretiens auprès de PS et « focus group » avec des patients) et quantitative (données biomédicales de 2 bilans annuels consécutifs). Résultats Les 19 entretiens réalisés auprès des PS montrent des différences de perception d’un même parcours (entre la vision des paramédicaux et celle des médecins, entre les PS au coeur du dispositif et ceux intervenant ponctuellement). Infirmières et diététiciennes semblent avoir une vue plus transversale. Le partage des tâches entre PS ne semble pas être perçu par les 30 patients interrogés même si l’organisation de leur parcours les satisfait. Ils distinguent assez clairement les apports spécifiques de chaque PS, identifient des transmissions d’informations intra-structure autour de leur parcours, mais soulignent le manque de transmission vers l’extérieur. Les 166 patients bénéficiant des 4 programmes ont un profil comparable à ceux d’ENTRED mais un diabète moins bien équilibré (7,3 vs 7,1 %, p<0,05). Le suivi biomédical dans les 2 réseaux semble meilleur que dans ENTRED mais moins bon que dans les 2 services hospitaliers. Discussion Chaque PS a une mission sur le programme d’ETP et en dévie rarement. Il existe donc une spécificité et une complémentarité des tâches plus que des délégations ou des possibilités de remplacement entre PS. La perception des patients de la répartition des tâches entre PS se définit plus par la complémentarité des interventions de chacun. La communication interne et externe mérite d’être améliorée afin de renforcer toute cette coopération interprofessionnelle. Le profil des patients DT2 bénéficiant d’ETP est différent de celui d’ENTRED et la prise en charge éducative semble s’accompagner d’un effet positif sur l’application des recommandations de suivi.


      PubDate: 2014-03-21T07:16:38Z
       
  • Glucose metabolism: Focus on gut microbiota, the endocannabinoid system
           and beyond
    • Abstract: Publication date: Available online 14 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): P.D. Cani , L. Geurts , S. Matamoros , H. Plovier , T. Duparc
      The gut microbiota is now considered as a key factor in the regulation of numerous metabolic pathways. Growing evidence suggests that cross-talk between gut bacteria and host is achieved through specific metabolites (such as short-chain fatty acids) and molecular patterns of microbial membranes (lipopolysaccharides) that activate host cell receptors (such as toll-like receptors and G-protein-coupled receptors). The endocannabinoid (eCB) system is an important target in the context of obesity, type 2 diabetes (T2D) and inflammation. It has been demonstrated that eCB system activity is involved in the control of glucose and energy metabolism, and can be tuned up or down by specific gut microbes (for example, Akkermansia muciniphila). Numerous studies have also shown that the composition of the gut microbiota differs between obese and/or T2D individuals and those who are lean and non-diabetic. Although some shared taxa are often cited, there is still no clear consensus on the precise microbial composition that triggers metabolic disorders, and causality between specific microbes and the development of such diseases is yet to be proven in humans. Nevertheless, gastric bypass is most likely the most efficient procedure for reducing body weight and treating T2D. Interestingly, several reports have shown that the gut microbiota is profoundly affected by the procedure. It has been suggested that the consistent postoperative increase in certain bacterial groups such as Proteobacteria, Bacteroidetes and Verrucomicrobia (A. muciniphila) may explain its beneficial impact in gnotobiotic mice. Taken together, these data suggest that specific gut microbes modulate important host biological systems that contribute to the control of energy homoeostasis, glucose metabolism and inflammation in obesity and T2D.


      PubDate: 2014-03-16T07:31:33Z
       
  • Strong correlation between glycaemic variability and total glucose
           exposure in type 2 diabetes is limited to subjects with satisfactory
           glycaemic control
    • Abstract: Publication date: Available online 11 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): S. Suh , J.Y. Joung , S.M. Jin , M.Y. Kim , J.C. Bae , H.D. Park , M.S. Lee , M.K. Lee , J.H. Kim
      Aims This study investigated the relationship between markers of overall glucose exposure, postprandial glucose excursions and glycaemic variability in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods A total of 63 patients with T2DM (mean age 56 years) were enrolled. All wore a continuous glucose monitoring system (CGMS) device for 72h to collect data on markers of overall glucose exposure, postprandial glucose excursions and glycaemic variability parameters. Results Spearman's correlation analysis revealed significant correlations between all markers of overall glucose exposure and various parameters related to glucose excursions. The percent coefficient of variation (CV) showed the strongest correlation with glycated albumin (r =0.470, P <0.01). In participants with HbA1c levels<7.5% (n =33), almost all glycaemic markers and glycaemic variability parameters were significantly correlated with each other. Also, all postprandial glucose excursion parameters showed significant correlation with other glycaemic markers, and all markers of overall glucose exposure were significantly related to mean glucose, postprandial glucose excursions and glycaemic variability parameters (except CV). In contrast, in participants with HbA1c levels≥7.5% (n =30), no parameters of postprandial glucose excursions and glycaemic variability were related to any markers of chronic glycaemia. Conclusion Postprandial glucose excursions may explain glycaemic variability and total glucose exposures in well-controlled T2DM patients.


      PubDate: 2014-03-16T07:31:33Z
       
  • Early changes in respiratory quotient and resting energy expenditure
           predict later weight changes in patients treated for poorly controlled
           type 2 diabetes
    • Abstract: Publication date: Available online 11 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): C. Gonzalez , C. Fagour , E. Maury , B. Cherifi , S. Salandini , A. Pierreisnard , P. Masquefa-Giraud , H. Gin , V. Rigalleau
      Aim This study looked at whether early changes in resting energy expenditure (REE) and respiratory quotient (RQ) are correlated with later weight changes in patients with type 2 diabetes (T2D) being treated with insulin or GLP-1 analogues, or diet. Methods A total of 67 patients (age: 57±9 years; BMI: 33.7±5.0kg/m2; HbA1c: 9.9±1.5%) began taking an insulin analogue at bedtime (INS, n =28; initial dose: 0.2 IU/kg) or a GLP-1 analogue (GLP-1, n =23), or only a dietary intervention (diet, n =16; restricted carbohydrates and calories). Their respiratory exchanges were monitored on days 0, 1 and 2 before breakfast. Results Two days after starting the bedtime insulin analogue, fasting glycaemia improved (INS: −65±41mg/dL; GLP-1: −29±48mg/dL; diet: −31±46mg/dL; P <0.05), REE decreased (INS: −162±241kcal/24h; GLP-1: 0±141kcal/24h; diet: −41±154kcal/24h; P <0.05) and RQ increased (from 0.76±0.04 to 0.80±0.04; P <0.01), whereas only RQ decreased with diet (from 0.79±0.05 to 0.76±0.04; P <0.05) and remained unchanged with GLP-1 (P <0.005 for ΔRQ across treatments). Only 33 patients attended the scheduled examination three months later. HbA1c improved (INS, n =16: −1.7±1.4%; GLP-1, n =12: −2.1±1.4%; diet, n =5: −1.7±2.8%; NS), while weight changes differed (INS: +1.5±4.3kg; GLP-1: −2.8±2.8kg; diet: −2.2±2.7kg; P <0.005). After three months, weight changes correlated with early changes in REE (r=−0.37, P <0.05) and RQ (r=+0.43, P <0.01), and remained correlated when both changes were included in a multivariate regression analysis (r=0.58, P <0.005). Conclusion In poorly controlled patients with T2D and two days after the introduction of a bedtime insulin analogue, REE decreased by −9% while RQ increased by +5%, pointing to a reduction of lipid oxidation. These changes were predictive of later weight gain.


      PubDate: 2014-03-16T07:31:33Z
       
  • Novel T-cell inhibiting peptides delay the onset of Type 1 diabetes in
           non-obese diabetic mice
    • Abstract: Publication date: Available online 11 March 2014
      Source:Diabetes & Metabolism
      Author(s): M.S. Wong , A. Tso , M. Ali , W.J. Hawthorne , N. Manolios
      The aim of this study was to investigate the effectiveness of immunomodulatory peptides in preventing the spontaneous onset of Type 1 diabetes in NOD mice. Two such peptides, CP and C1, were injected intraperitoneally in NOD mice three times a week starting at two different time points, nine weeks and 11weeks of age, and blood sugar levels monitored for the development of diabetes. CP was shown to be effective in delaying the onset of diabetes compared to control (P =0.006). The timing of peptide administration was crucial since delay in treatment did not prevent the onset of diabetes (nine weeks versus 11weeks of age). C1 was effective in delaying the onset of Type 1 diabetes with borderline significance when given at week 11 (P =0.05). These findings confirm the efficacy of these peptides in the prevention and possible treatment for Type 1 diabetes and thereby create new opportunities for genetic manipulation.


      PubDate: 2014-03-16T07:31:33Z
       
 
 
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